Nace la medicina CRISPR, con la promesa de salvar millones de vidas | Ciencia

Un inexperto científico de 26 años paseaba un día de 1989 por las salinas de Santa Pola, un extraño paraje en la costa alicantina en el que una empresa extrae la sal del mar en balsas artificiales de escasa profundidad. Aquel hombre, el microbiólogo Francis Mojica, estaba iniciando una tediosa investigación que no despertaría interés durante décadas: averiguar por qué algunos microbios eran capaces de sobrevivir en aquellas aguas extremadamente saladas. En 1992, durante el verano de las Olimpiadas de Barcelona, Mojica descubrió en un microorganismo de Santa Pola unas sorprendentes reiteraciones en su ADN. Las bautizó CRISPR, por las siglas en inglés de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas”. Su pareja, Ángeles Román, le advirtió de que CRISPR le sonaba a nombre de perro, pero aquellas seis letras cómicas dan hoy nombre a una revolución mundial que promete salvar millones de vidas: la medicina CRISPR.

Mojica tuvo su momento eureka en 2003. Aquellos tramos repetidos eran un sistema con el que los microbios memorizaban a sus enemigos: los virus. Entre esas secuencias reiteradas, los microorganismos de Santa Pola incorporaban a su propio ADN el material genético de los virus invasores, como si fuera un álbum de cromos. Cuando los agresores regresaban, los microbios los reconocían gracias al sistema CRISPR y enviaban unas tijeras moleculares teledirigidas para destruirlos. El equipo de Mojica publicó su descubrimiento sin percatarse de su descomunal magnitud. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna anunciaron que el mecanismo CRISPR tenía “considerable potencial” para reescribir el ADN, también el humano.

La medicina CRISPR nació oficialmente el pasado 16 de noviembre, cuando por primera vez un país, Reino Unido, autorizó un tratamiento basado en estas tijeras moleculares. La terapia, bautizada Casgevy, es capaz de curar dos enfermedades sanguíneas potencialmente letales: la anemia de células falciformes y la beta talasemia. El tratamiento consiste en extraer del paciente células precursoras de los glóbulos rojos de la sangre, corregir en el laboratorio sus errores en el ADN con las tijeras CRISPR y reintroducir esas células crisperizadas en los enfermos. El efecto de la terapia puede durar toda la vida. Una vez y ya. La Agencia Europea de Medicamentos recomendó este viernes la autorización de Casgevy.

Charpentier y Doudna ganaron el Premio Nobel de Química en 2020. El nuevo tratamiento ha sido desarrollado por la empresa suiza CRISPR Therapeutics, cofundada por la propia Charpentier, y la compañía estadounidense Vertex Pharmaceuticals. La primera persona con anemia de células falciformes que probó la terapia experimental, la estadounidense Victoria Gray, relató su infierno en marzo a este periódico. Gray, de 38 años, sufría padecimientos constantes porque sus glóbulos rojos deformados se atascaban en sus vasos sanguíneos, multiplicando su riesgo de morir por un infarto cerebral. “Ya no siento dolores ni me han tenido que ingresar en el hospital, cuando antes me tocaba cada pocos meses”, celebró Gray.

Casgevy ha inaugurado la primera generación de tratamientos con CRISPR, una herramienta todavía tosca, pero prometedora en trastornos vinculados a errores en un único gen, como la enfermedad de Huntington, que provoca espasmos musculares. Hay casi un centenar de ensayos clínicos en marcha con tratamientos experimentales con CRISPR. La empresa de Emmanuelle Charpentier también ha obtenido resultados esperanzadores en cáncer con las terapias denominadas CAR-T, que consisten en extraer sangre de donantes, crisperizar sus glóbulos blancos para aumentar su capacidad de destruir células cancerosas e infundírselos a un enfermo. El 4 de diciembre, CRISPR Therapeutics anunció que utilizará este enfoque contra enfermedades autoinmunes, como el lupus.

Victoria Gray, primera persona con anemia de células falciformes que probó Casgevy, retratada en Londres en marzo.
Victoria Gray, primera persona con anemia de células falciformes que probó Casgevy, retratada en Londres en marzo.Syriol Jones

Uno de los mejores científicos del mundo, el químico estadounidense David Liu, presentó en 2016 unas herramientas CRISPR de segunda generación: los editores de bases. Si las primeras actúan como unas tijeras, estas se parecen más a un lápiz con goma, capaz de borrar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. Una adolescente británica de 13 años con una leucemia muy agresiva, Alyssa, se convirtió en mayo de 2022 en la primera persona beneficiada por este avance. Un equipo médico del University College de Londres empleó los editores de bases para modificar con precisión glóbulos blancos de donantes y transformarlos en superglóbulos blancos universales. El pasado junio, los investigadores anunciaron que Alyssa estaba feliz en su casa, con una remisión completa de su cáncer.

El 8 de diciembre, Estados Unidos también autorizó el uso de Casgevy, con un precio de unos dos millones de euros por paciente. El genetista Lluís Montoliu pide multiplicar los esfuerzos para rebajar esa cifra. “A mí se me cae la cara de vergüenza cuando tengo que hablar del precio a las asociaciones de pacientes, a las que he ido contando la gran esperanza que teníamos en estas herramientas. Cuando por fin tenemos terapias, resulta que no son asequibles”, lamenta Montoliu, presidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética, con sede en París.

Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, recuerda que Casgevy “no está exento de problemas”. El biólogo Luca Pinello, de Harvard, alertó hace un año de que el tratamiento puede inducir mutaciones en sitios inesperados del ADN, aunque de momento no se ha detectado ningún problema en los pacientes.

Espero que la medicina CRISPR mejore las vidas de millones, incluso de miles de millones de personas

Feng Zhang, biólogo molecular

El biólogo molecular Feng Zhang, como el propio Francis Mojica, estaba en las quinielas para compartir el Nobel con Charpentier y Doudna. Zhang, en el otoño de 2012, fue el primero que utilizó las tijeras CRISPR para editar el ADN de un animal mamífero. “Creo que el próximo momento significativo será el uso de CRISPR in vivo. El tratamiento CRISPR se inyectará en el paciente, en lugar de editar las células en el laboratorio, lo cual es un paso importante para reducir el coste de esta terapia, aumentar la accesibilidad y ampliar los tipos de enfermedades que podemos tratar”, opina Zhang, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, en Estados Unidos. “Espero que la medicina CRISPR mejore las vidas de millones, incluso de miles de millones de personas. Debemos abordar enfermedades comunes, como el cáncer, el alzhéimer y la diabetes. Para lograrlo, necesitamos una comprensión más profunda de los mecanismos que impulsan estas complejas enfermedades y más herramientas en nuestro arsenal terapéutico”, añade. Miles de millones de personas.

Las personas con anemia de células falciformes tienen glóbulos rojos con forma de hoz, a causa de la producción de una versión deformada de la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno por la sangre. El médico estadounidense Stuart Orkin, de la Universidad de Harvard, descubrió en 2008 que un gen, el BCL11A, activa la producción de esta hemoglobina deforme y al mismo tiempo bloquea la generación de una hemoglobina fetal funcional. El equipo de Orkin demostró en ratones que inactivar ese gen curaba la enfermedad. Es lo que hacen ahora las tijeras CRISPR en humanos.

El químico David Liu, de la Universidad de Harvard (Estados Unidos).
El químico David Liu, de la Universidad de Harvard (Estados Unidos).Erik Jacobs/Broad Institute

“El precio de las nuevas terapias puede ser elevado”, señala Orkin. “Ese precio debe sopesarse teniendo en cuenta el beneficio y la gravedad de la enfermedad. En el caso de la anemia de células falciformes o la beta talasemia, el coste de por vida de los tratamientos convencionales es alto, y quizá está en el mismo rango que el precio de la terapia de edición genética. Hay que hacer esfuerzos para reducir el precio de los tratamientos de todo tipo”, opina el médico de Harvard.

El genetista David Altshuler, jefe científico de Vertex Pharmaceuticals, reconoce las dificultades del tratamiento con Casgevy. El paciente puede estar ingresado unas cinco semanas tras recibir la terapia, que requiere quimioterapia estándar para hacer hueco en la médula ósea y reintroducir las supercélulas editadas. “Un descubrimiento importante sería desarrollar una pastilla que pueda tener beneficios similares sin necesidad de hacer un trasplante de médula ósea”, explica. Su empresa persigue ese objetivo ambiciosísimo.

La empresa estadounidense Verve Therapeutics, fundada en 2018 por el cardiólogo Sekar Kathiresan, presentó el 12 de noviembre los resultados preliminares de su terapia VERVE-101, el primer tratamiento CRISPR que edita el ADN directamente en el paciente, no en células en el laboratorio. La estrategia utiliza los editores de bases para inactivar en las células del hígado el gen PCSK9, asociado a niveles altísimos de colesterol malo. La terapia logró reducir un 55% este colesterol en una decena de pacientes con una peligrosa hipercolesterolemia congénita, pero uno de ellos falleció por un infarto cinco semanas después de recibir el tratamiento. Un comité independiente de expertos dictaminó que la muerte no estaba relacionada con la edición genética.

El químico David Liu, de la Universidad de Harvard, volvió a revolucionar el mundo de la edición genética en 2019, al presentar las herramientas CRISPR de tercera generación: los editores de calidad. Ya no son tijeras ni un lápiz con goma. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica y sustituirla entera por otra secuencia que tú quieras”, en palabras de Liu. El investigador proclama que los editores de calidad pueden, en teoría, corregir más del 90% de las 75.000 variantes genéticas asociadas a enfermedades. Hay 400 millones de personas afectadas por alguno de los 7.000 trastornos causados por mutaciones en un solo gen. Liu, fundador de la empresa Prime Medicine, ve factible probar los editores de calidad por primera vez en humanos en 2024.

El científico inexperto que paseaba por las salinas de Santa Pola en 1989 tiene hoy 60 años y es catedrático de la Universidad de Alicante. Francis Mojica reconoce que se le ponen los pelos de punta al contemplar que la medicina CRISPR ya salva vidas: “Es impresionante, todavía no me lo creo. Me da miedo que algo pueda salir mal. Todo es demasiado bonito para ser cierto”.

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