Reliquias de virus inmemoriales incrustadas en el ADN guían el desarrollo del embrión | Ciencia

Cualquier persona empieza siendo una única célula —un óvulo fecundado— y acaba siendo un impresionante ser de unos 30 billones de células, cada una de ellas especializada en una tarea: transportar oxígeno en la sangre, contraerse en el músculo, transmitir pensamientos en el cerebro. Esa primera célula es totipotente: tiene la capacidad de generar un individuo completo. Cuando se divide, las dos células resultantes siguen siendo totipotentes, pero en la siguiente multiplicación la cosa cambia, según los estudios en animales. Esas cuatro células ya no son totipotentes, sino pluripotentes: pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del organismo, pero no al sujeto entero. Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, ha descubierto ahora, en embriones de ratón, un actor sorprendente en esa fase fundamental del desarrollo: las reliquias de virus procedentes de infecciones ocurridas hace millones de años, incrustadas en el ADN animal.

Más del 8% del genoma humano corresponde a este material genético de virus, integrado desde tiempos inmemoriales. El investigador Sergio de la Rosa, primer firmante del estudio, y sus colegas han observado en ratones que uno de estos invasores pretéritos, el retrovirus endógeno MERVL, ejerce de director de orquesta en esa necesaria transición de las células desde la totipotencia a la pluripotencia. “Hasta hace poco, esos restos virales se consideraban ADN basura, material genético inservible o incluso perjudicial”, ha explicado en un comunicado. “Intuitivamente, se pensaba que tener virus en el genoma no podía ser bueno. Pero en los últimos años nos estamos dando cuenta de que estos retrovirus, que han coevolucionado con nosotros a lo largo de millones de años, cumplen funciones importantes, como regular otros genes”, ha señalado.

El farmacólogo francés Nabil Djouder, líder del grupo del CNIO, lleva más de dos décadas estudiando la proteína URI, asociada a varios tipos de cáncer, como el de hígado y el de ovario. Estudios previos de Djouder han sugerido que los niveles de esta proteína fuera de un estrecho umbral pueden provocar un tumor o evitarlo, en función del contexto. El equilibrio es esencial. Sus nuevos resultados muestran que la actividad de la proteína URI es clave para que otras moléculas conviertan la célula en pluripotente. Si URI no actúa, permanece la totipotencia. Los investigadores creen que comprender este proceso en el desarrollo del embrión ayudará a entender los mecanismos similares que operan en la aparición de un cáncer.

El trabajo, publicado este miércoles en la revista Science Advances, revela que, cuando el embrión de ratón tiene solo dos células totipotentes, los virus ancestrales integrados en el ADN cogen la batuta. Una proteína de origen vírico, la MERVL-gag, se une a la URI y la inactiva. A medida que sigue el desarrollo embrionario, los niveles de la proteína vírica descienden y las URI pueden intervenir, dando lugar a la pluripotencia. “Nuestros hallazgos revelan la coevolución simbiótica de los retrovirus endógenos con sus células huésped para garantizar la progresión suave y precisa del desarrollo embrionario temprano”, apuntan los autores en su estudio. Gracias a la reliquia de un virus inmemorial, las células del embrión pueden encaminarse a su destino.

Djouder ha destacado que es “un papel completamente nuevo para los retrovirus endógenos”. A su juicio, este nuevo conocimiento puede ser útil en el campo de la medicina regenerativa y de la creación de modelos de embriones para investigación científica, ya que abre una nueva vía para controlar las células totipotentes y producir líneas celulares estables en el laboratorio.

Enigma en los humanos

La bióloga Marta Shahbazi recalca que la totipotencia en los embriones de ratón se pierde en la fase de cuatro células, incapaces ya de dar lugar a un individuo completo. “En humanos no se sabe, porque nadie ha hecho el experimento”, explica Shahbazi, una investigadora española que estudia embriones humanos en el Laboratorio de Biología Molecular, en Cambridge (Reino Unido). “Hay trabajos que sugieren que en el estadio de dos células ya hay diferencias moleculares entre ellas, pero no se sabe qué implica eso en términos funcionales, en la capacidad de formación de un organismo”, añade.

Shahbazi destaca que el equipo del CNIO ha descubierto que, si se elimina la proteína URI, las células se quedan bloqueadas en la fase más temprana del desarrollo: la totipotencia. “Para poder utilizar estas células en regeneración y creación de modelos embrionarios, el siguiente paso consistiría en demostrar si esas células tienen un mayor potencial, y desarrollar métodos para que pudieran imitar las fases tempranas del desarrollo”, advierte.

El biólogo Miguel Manzanares aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. “Estos retrovirus endógenos están insertados en el genoma y ya no se mueven. Son como una huella fósil. Lo curioso es que son específicos de la especie. No es un evento que ocurriera en un ancestro común de humanos y ratones y se mantenga el mecanismo. Estos son específicos de ratón”, explica Manzanares, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), en Madrid. El investigador subraya que los retrovirus endógenos HERVL, equivalentes en los humanos a los MERVL del ratón, también se activan en las células totipotentes humanas. Y el desarrollo embrionario en esta fase temprana es similar en roedores y personas. “¿Cómo explicas que uno de los actores fundamentales de este proceso sea específico de la especie? Esa es una pregunta que está sobre la mesa”, afirma.

El investigador Francisco José Sánchez Luque remarca la flexibilidad del proceso evolutivo de los seres vivos. “Al principio eran virus infectivos, patógenos, pero se convirtieron en un material excelente para que la evolución trabajase con él. Hay un montón de secuencias reguladoras que se han reciclado para hacer otras funciones, por ejemplo, en el propio sistema inmune humano. Las secuencias de retrovirus se han reciclado para defensa de otros retrovirus”, apunta Sánchez Luque, un biólogo que dirige el grupo de Genética molecular de ADN móvil y foráneo del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra, en Granada. “Este estudio muestra que una de las proteínas de un retrovirus que se integró en el ADN se ha reciclado para regular un proceso muy importante, que es el paso de una célula a dos y a cuatro células. Es un momento muy delicado, al principio del desarrollo embrionario, y resulta que la evolución lo ha hecho reciclando. Es muy posible que ocurra algo similar en humanos”, opina el biólogo.

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